SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Olanzapine Synthon 7,5 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje olanzapini benzoas v množství odpovídajícím 7,5 mg olanzapinum.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety s vyražením „OPN 7.5“ na jedné straně a „bza“ na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Olanzapin je indikován pro léčbu schizofrenie.
Olanzapin je účinný v udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na začátku léčby odpověděli zlepšením.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
Olanzapin je indikovaný k prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou, u nichž byla léčba manické epizody olanzapinem účinná (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně u kombinované terapie (viz bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den. U pacientů, kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte v terapii pro prevenci recidivy stejnou dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruch nálady podle klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární poruchy může být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5-20 mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném klinickém přezkoumání a nemělo by se zpravidla objevit v intervalech kratších než 24 hodin. Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou. Při vysazování olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí.
Starší pacienti: U pacientů starších 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v odůvodněných případech zvážena.
Pacienti s poškozením ledvin a/nebo jater: Je vhodné zvážit nižší počáteční dávku (5 mg) u těchto pacientů. V případě středně závažného poškození jater (cirhóza, Child-Pughova třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg a by měla být zvyšována pouze s opatrností.
Pohlaví: Ženám ve srovnání s muži není třeba upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.
Kuřáci: Nekuřákům ve srovnání s kuřáky není třeba upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který zpomaluje metabolizmus (ženské pohlaví, vyšší věk, nekuřák) by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Je-li indikované zvyšování dávek, mělo by probíhat obezřetně.
(Viz bod
4.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kterkoukoliv pomocnou látku přípravku. Pacienti se známým rizikem glaukomu s úzkým úhlem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Velmi vzácně byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, příležitostně spojené s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů. V některých případech tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predisponujícím faktorem. U diabetických pacientů a pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu se doporučuje vhodné klinické sledování.
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly velmi vzácně (<0,01%) hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení. Při ukončování léčby olanzapinem by měla být zváženo postupné snižování dávek.
Souběžná onemocnění: Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita, zkušenosti během klinických studií ukázaly nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože jsou však klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu pacientům s jiným souběžným onemocněním omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.
Použití olanzapinu na léčbu psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinací (viz též bod 4.8) a olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích pacienti zpočátku dostávali stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminový agonista). Toto antiparkinsonikum jim bylo podáváno ve stejné dávce po celou zbývající dobu studie. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky 15 mg/den.
Olanzapin není schválen pro léčbu psychózy a poruch chování souvisejících s demencí a není doporučen k podávání u této skupiny pacientů z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk 78 let) s psychózou a poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. Pneumonie s aspirací nebo bez ní) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (např. iktus, tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3% vs. 0,4%). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost olanzapinu v těchto studiích nebyla stanovena.
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta. Po tuto dobu by pacient měl být pod pečlivou kontrolou.
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních transamináz, ALT a AST. U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a příznaky poškození jater, se sníženou funkcí jater v anamnéze a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti. V případě vyšší hladiny ALT a/nebo AST během léčby je třeba sledovat hladiny transamináz a zvážit snížení dávek. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida, je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Jako u ostatních neuroleptik je třeba opatrnosti u pacientů s nízkým počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla často hlášena při současném podávání olanzapinu a valproátu (viz bod 4.8).
Existují jen omezené údaje o společném užívání s lithiem a valproátem (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití olanzapinu v kombinaci s karbamazepinem, ačkoliv farmakokinetická studie byla provedena (viz bod 4.5).
Maligní neuroleptický syndrom (NMS): NMS je potenciálně život ohrožující stav, který se objevil v souvislosti s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterovaná psychika a autonomní instabilita (nepravidelný pulz nebo krevní tlak, tachykardie, pocení a arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. V takovém případě, nebo i v případě nevysvětlitelně vysoké horečky bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Olanzapin by měl být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají pro křeče dispozice. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny vzácně. Ve většině těchto případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Tardivní dyskineze: V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto by se u pacienta léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze mělo zvážit snížení dávky anebo přerušení podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo objevit po přerušení léčby.
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze. U pacientů starších 65 let je, stejně jako při podávání ostatních antipsychotic, doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc intervalu (korekce QT podle Fridericia [QTcF] ≥500 millisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně časté (0,1% až 1%) bez signifikantních rozdílů v průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba, jako u ostatních antipsychotik, zvýšené opatrnosti, je-li olanzapin předepisován s lékem prodlužujícím QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií.
Časová souvislost mezi léčbou olanzapinem a žilním tromboembolismem byla hlášena velmi vzácně (<0,01%). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl stanoven. Avšak protože u pacientů se schizofrenií jsou často přítomny získané rizikové faktory žilního tromboembolismu, je nutné vzít v úvahu všechny možné rizikové faktory VTE (venous thromboembolism), např. imobilizaci pacientů, a provést preventivní opatření.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Opatrnosti je třeba u pacientů užívajících léky tlumící centrální nervový systém.
Možnosti ovlivnění účinku olanzapinu: Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které tento izoenzym specificky indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.
Indukce CYP1A2: Kouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést ke snížení koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno zanedbatelné, případně jen mírné zvýšení clearance olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1A2: Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmus olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem bylo 54% u žen nekuřaček a 77% u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčiva (AUC) bylo 52% u žen a 108% u mužů. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba zvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba zvážit snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti: Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60% a proto by se mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.
Možnosti ovlivnění účinku jiných léků olanzapinem: Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu. Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklických antidepresiv (reprezentující převážně CYP2D6 cestu metabolizace), warfarinu (CYP2C9), theofylinu (CYP1A2) nebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podáváným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že je při zahájení přídatné medikace olanzapinem nutná úprava dávkování.
4.6 Těhotenství a kojení
Neexistují žádné přiměřené a dobře vedené studie u gravidních žen. Pacientky by měly být poučené, aby lékaře během užívání olanzapinu informovaly o tom, že otěhotněly nebo že plánují těhotenství Avšak kvůli nedostatku zkušeností by olanzapin měl být v těhotenství podávaný pouze tehdy, když jeho prospěšnost vyváží potenciální nebezpečí pro plod.
Velmi zřídka byly u dětí narozených matkám, které užívaly olanzapin ve třetím trimestru těhotenství, hlášeny spontánní nežádoucí příhody jako třes, hypertonie, letargie a ospalost.
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8% z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg).
Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin může způsobit ospalost a závratě, pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Velmi časté: ≥ 1/10
Částé: ≥ 1/100 až < 1/10
Méně časté: ≥ 1/1000 až ≤ 1/100
Vzácné: ≥ 1/10 000 až ≤ 1/1000
Velmi vzácné: ≤ 1/10 000 není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Velmi častými nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu v klinických studiích byla ospalost a přibývání na váze.
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz také bod 4.4). Velmi časté nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády. Často byly pozorované pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erythém, zrakové halucinace a inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symtpomatiky a halucinací.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (>10%) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přibývání na váze. Často byly rovněž hlášeny poruchy řeči. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7% u 17,4% pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (trvající max. 12 týdnů) u prevence recidivy u pacientů s bipolární poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o ≥7% u 39,9% pacientů.
Následující tabulka nežádoucích účinků vychází z hlášení a laboratorních vyšetření během klinických studií.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: eozinofilie
Poruchy metabolizmu a výživy
Velmi časté: přibývání na váze
Časté: zvýšená chuť k jídlu, zvýšená hladina glukózy v krvi (viz pozn. 1 níže),
zvýšená hladina triglyceridů v krvi
Poruchy nervového systému
Velmi časté: ospalost.
Časté: závratě, akatizie, parkinsonismus, dyskineze (viz pozn. 2 níže)
Srdeční poruchy
Méně časté: bradykardie nebo bradykardie s přidruženou hypotenzí nebo synkopou, prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)
Cévní poruchy
Časté: ortostatická hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Časté: mírné přechodné anticholinergní účinky včetně obstipace a sucha v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních transamináz
(ALT, AST) obzvlášť na počátku léčby (viz bod 4.4)
Poruchy kůže a podkoží
Méně časté: fotosenzitivní reakce
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Časté: asténie, otok
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde
Velmi časté: zvýšená plazmatická hladina prolaktinu, ale s tím spojené klinické projevy (například gynekomastie, galaktorea a zvětšení prsních žláz) byly vzácné. U většiny pacientů se hladina prolaktinu navrátila k normálu bez přerušení léčby.
Méně časté: vysoká hladina kreatinfosfokinázy
1V klinických studiích s olanzapinem u více než 5 000 pacientů s počátečními hodnotami
postprandiální glykémie ≤7,8 mmol/l byl výskyt postprandiální glykémie ≥11 mmol/l (poukazující na diabetes) 1% v porovnání s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiální glykémie ≥8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazující na hyperglykémii) byl 2% v porovnání s 1,6% u placeba. Velmi vzácně byla hlášena hyperglykémie vzniklá spontánně.
2 V klinických studiích byl sice výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se u pacientů užívajících olanzapin vyskytovaly s nižší incidencí než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové příznaky méně často.
Následující tabulka nežádoucích účinků vychází z postmarketingových spontánních hlášení.
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: leukopenie
Velmi vzácné: trombocytopenie, neutropenie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: alergické reakce (např. anafylaktoidní reakce, angioedém, pruritus nebo kopřivka)
Poruchy metabolizmu a výživy
Velmi vzácné: Velmi vzácně byla hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu příležitostně spojená s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatánlích případů. (viz výše pozn.
Hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie a hypotermie.
Poruchy nervového systému
Vzácné: Vzácně byly u pacientů léčených olanzapinem hlášeny křeče. Ve většině těchto případů byly již v anamnéze hlášeny křeče či jiné rizikové faktory.
Velmi vzácné: V souvislosti s olanzapinem byly hlášeny případy označené jako maligní neuroleptický syndrom (NMS) (viz bod 4.4). Velmi vzácně byl u olanzapinu hlášen parkinsonismus, dystonie a tardivní dyskineze.
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly velmi vzácně hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
Srdeční poruchy
Velmi vzácné: prodloužení QTc intervalu, ventrikulární tachykardie/fibrilace a náhlá smrt (viz bod 4.4).
Cévní poruchy
Velmi vzácné: tromboembolismus (zahrnující plicní embólii a hlubokou žilní trombózu)
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater)
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Velmi vzácné: rabdomyolýza
Poruchy kůže a podkoží
Vzácné: vyrážka
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi vzácné: retardace startu močení
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
Velmi vzácné: priapismus
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde
Zvýšené hodnoty transamináz.
Velmi vzácné: zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, zvýšené hodnoty celkového bilirubinu
4.9 Předávkování
Známky a příznaky:
Mezi velmi časté příznaky (výskyt >10%) předávkování patří tachykardie, agitovanost/agresivita, dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a nižší stupeň vědomí mezi sedací a komatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, koma, možný
maligní neuroleptický syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmii (<2% případů předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou 1 500 mg.
Léčba předávkování:
Proti olanzapinu neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být použity jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50-60%.
Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu dýchacích funkcí. Nesmí být používán adrenalin, dopamin nebo jiná β sympatomimetika, protože stimulace β adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu. Pacient musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a musí být sledovány jeho vitální funkce.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika; diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H03
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké farmakologické působení na řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích vykazuje olanzapin afinitu k řadě receptorů (Ki<100 nM) pro serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, cholinergní muskarinové receptory (m1-m5), alfa1 adrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. Olanzapin vykazoval větší in vitro afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a vyšší 5HT2 než D2 aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbací odpověď v indikativním testu antipsychotické aktivity v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, tj. v indikativním testu motorických nežádoucích účinků. Na rozdíl od jiných antipsychotik olanzapin zesilňuje odpověď v “anxiolytickém” testu.
Ve studii pozitronové emisní tomografie (PET) účinku jednorázové dávky (10 mg) u zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc SPECT zobrazovací studie odhalila, že obsazenost D2 receptorů u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná.
Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a ve dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem s více než 2900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak u pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1481 pacientů se schizofrenií, shizoafektními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů (výchozí hodnota 16,6 na Montgomery-Asberg škále) prokázala analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy vykázal olanzapin ve snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po
Ve 12-měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči placebu v primárním parametru recidivy bipolární poruchy statisticky významnou superioritu. Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak manie, tak deprese.
Ve druhé12-měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární poruchy statisticky noninferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0%, lithium 38,3%; p=0,055).
V 18-měsíční studii s kombinační léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla dlouhodobá kombinační léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno jídlem. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažena k intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochromy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů, které ve studiích na zvířatech vykazují významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu. Převážná část farmakologické aktivity je způsobená parentním olanzapinem.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání se zdravými jedinci pod 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,2 l/h). Farmakokinetická odchylka pozorovaná u starších jedinců je v mezích odchylek normálních jedinců. U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebyl při dávkách 5-20 mg/den pozorován zvláštní výskyt nežádoucích účinků.
U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto vykazuje olanzapin (5-20 mg) srovnatelný bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).
Renální insuficience u pacientů (creatininová clearance <10 ml/min) ve srovnání se zdravými nezpůsobovala významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus 25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že približně 57% radioaktivně značeného olanzapinu se objevilo v moči převážně ve formě metabolitů.
U kuřáků s mírným poškozením jater byl průměrný poločas vylučování prodloužen (48,8 h vs. 39,3h) a clearance snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (18 l/h vs. 14,1 l/h).
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 vs. 30,4 h) a clearance snížena (18,6 vs. 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování olanzapinu je malý v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.
Klinická studie nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů mezi bělochy, Japonci a Číňany.
Při plazmatické koncentraci 7 až 1 00 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93% na plazmatické bílkoviny, především na albumín a kyselý alfa1-glykoprotein.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázové dávce)
Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům obsahovaly silnou neuroleptickou složku: hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení přírůstku hmotnosti. Střední letální dávka u myší byla přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorázovou perorální dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlený pulz, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky deprese CNS, anticholinergní účinky a hematologické poruchy. Na depresi CNS se vyvinula tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru, a morfologické změny vaginálního epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita: U všech druhů byly pozorované účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů. Navzdory tomu nebyl dokázaný hematotoxický účinek na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až 10 mg/kg/den (celková expozice olamzapinu [AUC] je 12-15krát vyšší než dostává člověk – 12 mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly pozorované žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3-násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9-násobek maximální dávky pro člověka). U potomstva potkanů, kterým byl podávaný olanzapin, bylo pozorované opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapin se neukázal jako mutanogenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální testy mutagenity in vitro a in vivo testy u savců.
Kancerogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Hydrogenfosforečnan vápenatý (E341)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Magnesium-stearát (E470)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Al/Al blistry obsahující 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 200 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Synthon BV, Microweg 22,
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
68/311/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENIÍ REGISTRACE
4.6.2008
10. DATUM REVIZE TEXTU
4.6.2008